駆け出しの博徒・次郎長（中井貴一）は祝言をあげたばかりの妻・お蝶（鈴木京香）を清水に置いたまま、子分たちを引き連れて3年に渡る渡世修行に出かける。旅を重ねるうちに、義理と人情に厚い次郎長の男っぷりに惚れて、軍師的存在の右腕・大政（岸部一徳）、悪臭を放つ坊主崩れの法印の大五郎（笹野高史）、意外な素顔を持つ森の石松（温水洋一）、伊達者の美青年・追分政五郎（北村一輝）らが、仲間に加わっていく。その後、清水に帰還した次郎長はさらに、お蝶にモーションをかけてきたロクデナシ（木下ほうか）まで拾ってやり、東海道中にその名を轟かせるようになった。しかし名前が知られれば知られるほど、敵対する勢力も立ちはだかってくる。甲州で一大勢力を誇る黒駒の勝蔵（佐藤浩市）、石松の宿敵でもある極悪人・三馬政（竹内力）、さらに一家の裏切り者・久六（蛭子能収）まで入り乱れ、大変なことになってしまう。そんな中、お蝶が病に倒れ、その上とんでもない事態までが起こる。絶体絶命のピンチに陥った次郎長一家は、やがて壮絶な闘いを迎えることになる……。