徳川幕府が生まれて数十年後。万源九郎（阿部寛）は、オリハルコンという謎の地球外金属で作られた「三種の神器」のひとつ「大帝の剣」を持っていた。三つの神器全てを手にした者には世界を征するほどの強大な力が手に入ると言い伝えられている。源九郎はその残りの神器を求めて旅をしていたのだった。その道中、豊臣の血を引くが故に幕府から命を狙われている姫・舞（長谷川京子）に出会う。襲われた舞を救った成り行きで源九郎は、舞と彼女を守る忍者・佐助（宮藤官九郎）と共に旅を続けることになった。道中で不可解な言動を見せ始める舞。何と舞の体内にはオリハルコンを求めて地球にやってきた宇宙人・ランが寄生していたのだ。その様子を密かに伺う謎の美剣士・牡丹（黒木メイサ）もまたオリハルコンを求めていた。「三種の神器」と舞を狙う徳川の妖怪忍者集団・土蜘蛛衆が現れ、一同の行く手を阻もうとする。更には宇宙人ランを狙って宿敵ダクシャが来襲し、土蜘蛛衆のリーダー・破顔坊（竹内力）に寄生してしまう。やがて舞が土蜘蛛衆に誘拐されてしまった。その先が「三種の神器」のひとつが埋められていると言われ、徳川がそれを探している鬼が島だった。島に渡った源九郎と佐助は舞を助けようと激しい戦いを挑んでいく。そこにはもうひとつの神器もあり、源九郎の大帝の剣がそこに加わることで「三種の神器」が勢揃いしたことになる。やがて破顔坊に殺されてしまう源九郎。破顔坊は「三種の神器」を手に入れ得意満面だ。しかし、舞が愛しい源九郎の遺体に涙をこぼすと源九郎が蘇った。一方で実は天草四郎時貞だった牡丹と佐助が協力し、破顔坊から神器を奪うことに成功した。源九郎、佐助、舞がそれぞれ神器を持ち、出来た三角形の中に破顔坊を封じ込めると恐ろしい力が生まれ、破顔坊は破滅してしまう。こうして生き残った三人は異国の地へと旅立つのだった。