2194年、外宇宙に現れた正体不明の敵ガミラスが、地球に向けて攻撃を始める。人類は各国の全戦力を結集して対抗するが、全軍壊滅。ガミラスは遊星爆弾を投下し、人類の大半を死滅させる。それから5年後、遊星爆弾によって放射能汚染された地上を離れ、わずかに生き残った人類は地下での暮らしを余儀なくされていた。そんななか、かつてのエースパイロット古代進（木村拓哉）は、ガミラスの攻撃で家族を失った悲しみから軍を退き、失意の日々を送っていた。ある日、地球に通信カプセルが落下する。それは、14万8千光年先にある惑星イスカンダルからのものだった。その情報によってイスカンダルには放射能を除去できる装置があることを知った人類は、イスカンダルの高い科学技術が産み出した波動エンジンを搭載し、宇宙戦艦ヤマトを建造する。兄・守（堤真一）の戦死を知り、戦場への帰還を志願した進は、戦闘班班長としてヤマトに乗り込み、守を見殺しにした沖田十三艦長（山崎努）に憎しみをぶつける。一方、ヤマトに搭載されている最新鋭の宇宙戦闘機コスモタイガーのパイロット・ブラックタイガー隊のエース森雪（黒木メイサ）は、古代が上官に任命されたことを不満に思っていた。彼らを乗せたヤマトが、地球を旅立つときがきた。ヤマトを発進させるエネルギーは膨大で、地球を監視するガミラス偵察艦隊に発見されないはずがない。ヤマトは出撃と同時に、ガミラスとの戦いに突入する。また、人類に残された1年以内に、銀河の彼方にあるイスカンダルへ往復するには、ワープ航法が欠かせなかった。波動エンジンはワープ航法を可能にしたが、人間の体がワープに耐えられるかは未知だった。