時は太平。大阪で「てれすこ」という怪魚の噂が飛び交っている頃、江戸のとある遊郭では、花魁・お喜乃（小泉今日子）が、新粉細工職人の弥次郎兵衛（中村勘三郎）に、郷里の父親が病気だと嘘をつき、遊郭から連れ出してくれるよう頼んでいた。お喜乃に惚れている弥次郎兵衛は、これを快諾する。一方、舞台役者の喜多八（柄本明）は、舞台での大失敗を苦に自殺を企てるも、結局死にきれずにいた。その場を弥次郎兵衛とお喜乃に目撃された喜多八は、旅への同行を申し出る。機転をきかせて、お喜乃を遊郭から連れ出し、江戸を後にした三人。途中、喜多八の酒癖の悪さから宿を壊し弁償することになったり、狸を助けて恩返しをされたりと、珍道中は続く。三人は、ようやく山中の温泉で一息つく。弥次郎兵衛への想いを募らせていたお喜乃は、弥次郎兵衛に全て嘘であったことを打ち明ける。そしてまた、喜多八から、弥次郎兵衛の亡き妻と自分がうり二つであることを聞かされるのだった。翌朝、お喜乃は、置き手紙を残し、二人の元を去っていった。お喜乃を追う弥次郎兵衛と喜多八。その頃、お喜乃は、遊郭からの追っ手をかわして、生まれ育った村へと戻っていた。遅れて村へ到着した弥次郎兵衛と喜多八は、村人達に遊郭からの追っ手と間違われ、お喜乃は死んだと告げられる。弥次郎兵衛は、悲しみにくれ、村でお喜乃の葬式をあげる。お喜乃は二人の前に姿を現すが、結局、亡き妻の代わりにはなれないと身を引き、村に留まる決意をする。村を出た弥次郎兵衛と喜多八は、立ち寄った店でてれすこを見つけ、早速口にする。だが、弥次郎兵衛は、てれすこの毒にあたって、生死の境をさまよう羽目に。朦朧とする意識の中で、亡き妻と再会した弥次郎兵衛は、亡き妻にお喜乃への想いを打ち明ける。無事に息を吹き返し、喜多八と共に旅を続ける弥次郎兵衛。そんな二人の前に、再びお喜乃が現れ、三人の旅は続いていくのだった。