鬼太郎（ウエンツ瑛士）が暮らすのは、人智の及ばぬ彼方に存在する妖怪世界。父親の目玉おやじ（声＝田の中勇）、猫娘（田中麗奈）、子なき爺（間寛平）、砂かけ婆（室井滋）ら仲間たちに囲まれてのんびり日々を過ごす鬼太郎だったが、ある日、人間世界から手紙が届く。助けを求めたのは小学生の三浦健太（内田流果）。健太が父・晴彦（利重剛）と高校生の姉・実花（井上真央）と暮らしてる団地では、テーマパーク建設のために裏山の神社の解体工事が開始されてからというもの、毎日のように不気味な妖怪たちが出現し、住民を恐怖と混乱に陥れていたのだ。それと同時に、妖怪世界でも大事件が起きていた。強大で邪悪な力を持った妖怪石が、地下深く厳重に封印されていたにもかかわらず、忽然と消えたのだ。ひょんなことから、その妖怪石を見つけたのは鬼太郎の悪友・ねずみ男（大泉洋）だった。金にがめつい彼は、妖怪石を高価な宝石だと勘違いし、さっさと質屋に売ってしまう。だが、ちょうどその場に居合わせた健太の父・晴彦が、妖怪石の魔力に惑わされて、思わずそれを盗んでしまった。はっと我に返った晴彦は、健太に内緒で妖怪石を託す。やがて妖怪石を隠し持つ健太と実花の姉弟に、恐るべき敵が忍び寄り始めた。妖怪世界と人間世界の独裁支配を目論む狐の妖怪・空狐（橋本さとし）だ。妖怪石を手に入れようとする空狐に、鬼太郎は戦いを挑む。こうして、様々な妖怪を巻き込む史上最大の戦いの幕が開くのだった。