男女逆転の世が誕生した三代将軍家光の時代から30年。時は元禄、才能と美貌を備えた五代将軍綱吉(菅野美穂)の時代。徳川の治世は最盛期を迎えていたが、大奥では後継者を巡って正室と側室の激しい派閥争いが起こっていた。そこに、貧しい公家の出身ながらも並外れた才気を認められ、京から右衛門佐(堺雅人)という男が大奥入りを果たす。やがて右衛門佐は、類いまれなる野心と才覚で巧みに綱吉に取り入り、総取締として大奥での権勢を掌中に収めていった。一方、一人娘の松姫を亡くした綱吉は、政から遠ざけられ世継ぎ作りに専念。だが、夜ごと大奥の男たちと閨を共にするが一向に懐妊しない綱吉は、陰謀渦巻く大奥で孤独と不安に苛まれていく。妄執にとらわれた父・桂昌院(西田敏行)に従い“生類憐みの令”を発令するも、国は乱れていくばかり。そんな中、運命に翻弄され、生きる気力をも失った綱吉に手を差し伸べたのは、人知れず綱吉を見守り続けていた右衛門佐だった。出逢いから数十年。愛よりも権力に生きたかった男と、徳川家という宿命に生きる定めを負った女将軍が手を取り合う。果たして世の中は、再び天下泰平を取り戻すことができるのか……。