2154年。滅亡間近の地球にとって、人類存続の最後の希望となったのが、神秘の星パンドラだった。貴重な鉱物資源を採掘するため、人類はパンドラの先住民族ナヴィと人間のDNAを組み合わせた肉体“アバター”を開発。戦地で両足を負傷し、人生に絶望していた元海兵隊のジェイク（サム・ワーシントン）は、亡き兄の代わりに“アバター”となってナヴィに接触。彼らの生き方に共鳴したジェイクは、ナヴィの女性ネイティリ（ゾーイ・サルダナ）と恋に落ち、生きる希望を取り戻していく。ジェイクとネイティリは家族を築き、キリ（シガーニー・ウィーバー）やロアク（ブリテン・ダルトン）ら、子どもたちと平和に暮らしていた。しかし、クオリッチ（スティーヴン・ラング）率いる人類がパンドラに現れたことで神聖な森を追われることに。ジェイクたちは逃亡先で出会った“海の部族”と共闘し、大きな犠牲を払いながらも、人類を退けることに成功する。しかし、ナヴィのヴァラン（ウーナ・チャップリン）をリーダーとする“アッシュ族”と手を組んだクオリッチ率いる人類が再びパンドラに襲来。これまで以上の強敵を前に、ジェイクと家族はいかにパンドラを守り抜くのか？そして、ナヴィ同士が対立する理由とは……？