モンスターたちが休暇を過ごすための、モンスターのための社交の場、モンスター・ホテル。人間に目の敵にされ、とかく生きにくい世を生きるモンスターたちのために、ドラキュラ(声：アダム・サンドラー)が自分の故郷トランシルバニアに作ったホテルである。明日はドラキュラの娘メイヴィス(声：セリーナ・ゴメス)の118歳の誕生日。そのバースデーパーティのため、フランケンシュタイン夫妻、狼男夫妻と59匹の小狼たち一家、ミイラ男、透明人間など、世界中のモンスターがモンスター・ホテルにやってくる。パーティに向けて思いっきりはじける気満々のモンスターたち。そしてそれはメイヴィスも同じであった。今まで超箱入り娘でホテルの外へは出たことがないメイヴィスだったが、今回の誕生日を期にドラキュラパパが「外の世界を見せる」と約束してくれたのだ。だが未だ子離れしないドラキュラは、メイヴィスが外に出てもすぐに人間の世界を怖がるよう一計を案じていた。そんな時、世界旅行中の人間の若者ジョニー(声：アンディ・サムバーグ)が、モンスター・ホテルに迷い着く。慌てたドラキュラはジョニーをフランケンの親戚、ジョニーシュタインだと皆に紹介、なんとか気付かれる前にジョニーを人間界へ戻そうとする。ところがメイヴィスとジョニーが一目で恋に落ち、モンスターたちを巻き込んでの大騒動に発展していく……。