伊藤カイジ（藤原竜也）は数々の命懸けのゲームに勝利し、多額の借金を帳消しにした。しかし、まさに人生の逆転を果たしたと思ったのもつかの間、1年も経たないうちに再び借金まみれの負け組になっていた。カイジは再逆転をめざし、当たれば10億円以上を稼げるモンスターマシーン、通称“沼”に挑む。裏カジノの若き支配人・一条聖也（伊勢谷友介）は、ただでさえ難攻不落の“沼”を、さらに絶対に攻略できないようにコントロールしていた。実は一条とカイジの間には、驚愕の因縁があった。地上300メートルの超高層ビルの間に渡された細い鉄骨を渡るという命懸けのゲームで、渡りきったのが一条とカイジの2人だけだったのだ。そんな最大最強のライバルである一条が支配する“沼”を攻略するため、カイジはそれぞれの理由でどん底の人生を送る負け組の石田裕美（吉高由里子）、坂崎孝太郎（生瀬勝久）、そして前作でカイジの行く手を阻んだ利根川幸雄（香川照之）と手を組む。負け組4人は希望ある人生を奪回するため、命懸けで数々の究極のゲームに挑む。