マックスウェル・スマート（スティーブ・カレル）は米国のスパイ機関“コントロール”に所属する分析官。凶悪な犯罪シンジケート“カオス”が企む世界制服の陰謀を阻止するために、日夜、敵状分析に励んでいた。ところがある日、コントロール本部が襲撃され、所属するエージェント全員の身元が知られてしまう。やむなく、チーフ（アラン・アーキン）はスマートを昇格させることにする。エージェントになることが夢だったスマートは狂喜乱舞。コントロール所属のエージェント中のスーパースター・エージェント23(ドウェイン・ジョンソン)とコンビを組むことを熱望するスマートだったが、彼も正体を知られている。そこで、美容整形で新しい顔を手に入れたばかり、唯一正体を知られていないゴージャスボディの美女、エージェント99（アン・ハサウェイ）がパートナーに。わずかなスパイグッズと抑えきれないほどの情熱、キレる頭脳。そして本人の意思とは関係なく炸裂する天然のユーモア。そのすべてを武器に、晴れてエージェント86となったスマートは、顔に似合わず凶暴なエージェント99とともに、カオスのボス、シーグフリード（テレンス・スタンプ）の陰謀に立ち向かう。そして、二人に与えられた任務は、盗み出された核物質の行方を突き止め、世界規模で進行中の破壊工作を阻止することだった。