ニュージャージー州レッドバンクのカトリック教会。教会のイメチェンを図るキャンペーンの代表グリック枢機卿は、教会の門をくぐって聖堂に入ればすべての罪が許されるという「特別の日」イヴェントを発表。これを知ったのが神に逆らって2000年間ウィスコンシンに追放されていた、バートルビー（ベン・アフレック）とロキ（マット・デイモン）の堕天使コンビ。何者かがバートルビーに新聞記事を送りつけたのだが、ふたりはこのチャンスを利用して天国へ帰還しようと企む。だが、これが実行されれば、神が定めし教義に矛盾が生じて世界は滅亡してしまう。これを阻止せんと選ばれたのが、シカゴの女性堕胎医ベサニー（リンダ・フィオレンティーノ）。突然現れた大天使メタトロン（アラン・リックマン）から命令を受けた彼女は、ジェイとサイレント・ボブ（ジェイソン・ミューズ、ケヴィン・スミス）というボンクラな預言者コンビと共に、、一路ニュージャージーへ。黒人ゆえに聖書に記載されていないと言い張る13番目の使徒ルーファス（クリス・ロック）、芸術の女神セレンディピティ（サルマ・ハエック）らの導きを得ながらも、この大陰謀の首謀者である悪魔アズラエル（ジェイソン・リー）の暗躍もあって道中は苦難と大混乱の連続。だが結局、ベサニーの奮戦により、神（アラニス・モリセット）が最後に降臨、世界は救われるのだった。