日本の製薬王といわれた信州・犬神財閥の創始者、犬神佐兵衛は、自分の死後の血で血を洗う葛藤を予期したかのような不可解な遺言状を残して他界した。犬神家の顧問弁護士、古館恭三の助手、若林は、莫大な遺産相続にまつわる一族の不吉な争いを予期して、金田一耕肋に助力を得るための手紙を送ったが、那須に着いた金田一と顔を合わさぬまま、何者かに毒入り煙草で殺害された。奇怪な連続殺人事件は、若林の死からその第一幕が切って落された。佐兵衛は生涯正妻を持たず、松子、竹子、梅子という腹違いの三人の娘があり、松子には佐清、竹子には佐武と小夜子、梅子には佐智という子供がいる。そして、犬神家には佐兵衛が今日の地盤を築いた大恩人である野々宮大式の孫娘、珠世も住んでいた。問題の遺言状は佐清の復員を待って公開されることになっていたが、戦争で顔を負傷した佐清は、仮面をかぶって一族の前に現われた。ところで遺言状の内容は、犬神家の全財産と全事業の相続権を意味する三種の家宝、斧（よき）、琴、菊を佐清、佐武、佐智のいずれかと結婚することを条件に、珠世に譲渡する、というものだった。だが、佐武は花鋏で殺され、生首だけ菊人形の首とすげかえられ、佐智は琴糸を首に巻きつけられて、そして、佐清も斧で殺された。犬神家の家宝「斧（よき）、琴、菊」（よきこと聞く）は、いまや祝い言葉ではなく、呪いの連続殺人の呼称となった。犯行現場付近には、いつも珠世と猿蔵の姿があった。私立探偵金田一耕助によって血で血を洗った犬神家の系譜が次々と過去にさかのぼって解明されていく。