東京都世田谷区で生まれ、神奈川県横浜市で育つ。県立多摩高校在学中の1979年、友人に誘われて受けたオーディションで寺山修司に見出され、ピエール・ブロンベルジュのプロデュースでフランス映画として製作された泉鏡花原作、寺山監督の「草迷宮」79で、死んだ母親が口ずさんでいた手鞠唄を探して旅をする美少年・あきらを演じ、鮮烈な主演デビューを飾る。パリで先行公開された同作は、日本での正式な劇場公開が寺山の死去後の83年となり、三上自身は次いで大島渚が監督に予定されていた東映「日本の黒幕」で主人公のテロリスト役に決まりかけるが、大島が降板したため作品が流れ、結局、81年の曽根中生監督「太陽のきずあと」の不良少年グループの一員が日本国内でのデビューとなる。その後も、板谷紀之監督「巣立ちのとき・教育は死なず」81、大島監督「戦場のメリークリスマス」83、貞永方久監督「海嶺」83、篠田正浩監督「瀬戸内少年野球団」84、ポール・シュレイダー監督「MISHIMA」84などに出演を重ねるがいずれも端役であり、「草迷宮」に続いて82年に出演した寺山の遺作「さらば箱舟」がようやく84年になって公開されるなど、しばらくは雌伏の時が続いた。84年、TBS『無邪気な関係』でテレビドラマに初出演。戸川純の恋人役の浪人生を演じ、当初は端役だったが回を追うごとにキャラクターがどんどん書き込まれていって、一躍注目を集める。以後も、TBS『大家族』84、『禁じられたマリコ』『華やかな誤算』85、『恋する時間です』86、日本テレビ『黒白の河』84、『ニッポン親不孝物語』85などのドラマで次第に頭角を現す一方、86年の山川直人監督の野心作「ビリィ・ザ・キッドの新しい夜明け」に主演。不可思議なキャラクターが集まる演劇的空間の中で、狂言回しの立ち位置にある主人公、ビリィ・ザ・キッドを独特の浮遊感覚で好演する。さらに、翌87年には馬場康夫監督「私をスキーに連れてって」に主演し、オクテで優柔不断なモラトリアム青年の主人公の成長を誠実に演じて、ブレイクを果たす。映画の大ヒットもあって、一躍メジャーシーンへと躍り出た三上は、フジテレビ『君の瞳をタイホする！』『君が嘘をついた』88、『世界で一番君が好き！』90、TBS『それでも家を買いました』91などに次々と主演し、当時の“トレンディドラマ”ブームを牽引する人気俳優のひとりとなる。しかし、当の三上自身は同じような傾向の役柄が続くことに飽き足らず、トレンディブームの只中から、鬼才・実相寺昭雄監督の青春時代を熱演したTBS『ウルトラマンをつくった男たち』89、昭和初期を閃光のように駆け抜けた天才詩人・中原中也に扮したフジテレビ『ロマンの果てII・汚れっちまった悲しみに』90などクセのある役どころに積極的に挑んでいく。その芝居へのこだわりは、女性人格を含む三重人格の主人公をエキセントリックに演じきって話題を振りまいたフジテレビ『あなただけ見えない』92に結実。狂気も演じられる存在として、トレンディ俳優のイメージを払拭する。映画はその後、後藤幸一監督「パイレーツによろしく」88、林海象監督「二十世紀少年読本」89などを経て、92年の神山征二郎監督「遠き落日」では野口英世に扮し、偉大な人物の生涯を力むことなくさらりと演じてみせる。さらに、滝田洋二郎監督「病は気から・病院へ行こう２」92、実相寺昭雄監督「屋根裏の散歩者」94、岩井俊二監督「スワロウテイル」96、神山監督「宮澤賢治・その愛」96、落合正幸監督「パラサイト・イヴ」97などで多彩な役どころを演じる一方、ドラマでも活躍が続き、ニューヨークから帰国したロックスターが巻き起こす騒動を描いたフジテレビ『チャンス！』93では、役名の“本城裕二”名義でシングル『HANG OUT！』を発売し、チャートのトップ10入りも果たす。以降も、野島伸司脚本のフジテレビ『この世の果て』94、『リップスティック』99、日本テレビ『世紀末の詩』97のほか、TBS『適齢期』94、『新婚なり！』95、フジテレビ『それが答えだ！』97、日本テレビ『ストレートニュース』00など、オーソドックスなホームドラマから先鋭的な野心作まで幅広く演じ分けて、トレンディ以降のテレビドラマでも一時代を築く。2000年代に入ってからは、青山真治監督「月の砂漠」03、鶴田法男監督「予言」04にいずれも主演するが、その後は映画から遠ざかり、近年は『ヘドウィグ・アンド・アングリーインチ』04・05、『三文オペラ』09といった音楽劇や、寺山・作『青ひげ公の城』03、蜷川幸雄演出『あわれ彼女は娼婦』06、青井陽治演出『ラヴ・レターズ』10など、舞台を中心にした活躍が目立っている。ドラマの出演作はほかに、TBS『タスクフォース』02、フジテレビ『陰陽師☆安倍晴明・王都妖奇譚』『薔薇の十字架』02、『プロポーズ大作戦』07、日本テレビ『共犯者』03、WOWOW『交渉人』03、『パンドラ』08、『誘拐』09、『下町ロケット』11、テレビ朝日『同窓会／ラブ・アゲイン症候群』10など。12年のNHK大河ドラマ『平清盛』では鳥羽上皇役を演じる。