東京都港区の生まれ。幼稚舎から慶應義塾に通い、1995年にジャニーズ事務所に入って芸能活動を開始。99年、大野智、二宮和也、相葉雅紀、松本潤とアイドルグループ“嵐”を結成し、５人で主演したフジテレビのドラマ『Ｖの嵐』99を経て、シングル『A・RA・SHI』で歌手デビューする。翌2000年には慶應義塾大学経済学部に進学して話題となり、以後、グループでの音楽活動、バラエティ番組出演などで人気を獲得していく。メンバー個々の俳優活動も本格的に始動し、櫻井は、01年のTBS『天国に一番近い男』で、主役の松岡昌宏の教え子役で単独出演。続く同局『木更津キャッツアイ』02でハンサムで頭もいいが女性には奥手の大学生・バンビ役を演じ、ドラマの人気が沸騰するのとともに、俳優としても注目を集めた。同年、嵐の全員で主演した堤幸彦監督「ピカ☆ンチ／LIFE IS HARDだけどHAPPY」で映画初出演。団地育ちの幼なじみ５人組のうち、曲がったことが嫌いな不良高校生のチュウ役で、優等生的なイメージを覆す快演を見せた。04年、日本テレビ『よい子の味方・新米保育士物語』04で連続ドラマ初主演。前後して「木更津キャッツアイ・日本シリーズ」03、「ピカ☆☆ンチ／LIFE IS HARDだからHAPPY」04の２本の映画で、それぞれのキャラクターのその後を演じることで演技の幅を拡げた。06年には、高田雅博監督「ハチミツとクローバー」で純朴な美大生の主人公・竹本に扮し、蒼井優演じる天才少女・はぐみへの恋心や将来に悩む等身大の青年像を爽やかに演じて好評を博す。同年から日本テレビの報道番組『NEWS ZERO』のキャスターに抜擢され、同局の08年北京五輪と10年バンクーバー冬期五輪中継のメインキャスターもつとめる。数々のヒット曲を放って、嵐が大ブレイクを果たす一方で、メンバーで主演した犬童一心監督「黄色い涙」07、往年の人気アニメを実写化した三池崇史監督「ヤッターマン」09、地域医療と先端医療の狭間で思い悩む内科医に扮した深川栄洋監督「神様のカルテ」11と、コンスタントに映画主演も続いている。テレビドラマはほかに、NHK『トキオ・父への伝言』04、TBS『山田太郎ものがたり』07、『特上カバチ!!』10、日本テレビ『ザ・クイズショウ』09、フジテレビ『謎解きはディナーのあとで』11など。