かつて、ジャック・スパロウ（ジョニー・デップ）と共に冒険を繰り広げたウィル・ターナー（オーランド・ブルーム）は、幽霊船フライング・ダッチマンの船長として呪われた運命を生きていた。そんな父を救おうとする息子ヘンリー（ブレントン・スウェイツ）は、呪いを解くカギが伝説の秘宝“ポセイドンの槍”にある事を突き止める。だがある日の航海中、ヘンリーの乗った船が、海の死神サラザール（ハビエル・バルデム）の襲撃を受けてしまう。サラザールは、魔の三角地帯の呪いから自らを解き放つため、ジャック・スパロウが持つ“北を指さないコンパス”を求めていた。そのため、ジャックへの伝言を託して、ヘンリーを解き放つ。やがて、セント・マーティン島に漂着したヘンリーは、女性天文学者カリーナ（カヤ・スコデラリオ）と出会う。彼女は、幼い頃に生き別れた父が残した“ガリレオ・ガリレイの日記”の謎に挑み続けていた。その謎こそ、“ポセイドンの槍”に辿り着くための方法だった。だがカリーナは、英国軍に捕まって投獄されてしまう。その頃、肝心のジャック・スパロウ本人は、セント・マーティン島での銀行強盗に失敗。仲間からも愛想を尽かされて一文無しになり、酒場でラム酒と交換に“北を指さないコンパス”を手放してしまう。その瞬間、魔の三角地帯から解き放たれるサラザール。その胸には、ジャックへの復讐の炎が燃え盛っていた。サラザールの復讐を阻止できるのは、“ポセイドンの槍”のみ。やがてヘンリーは、投獄されていたジャックとカリーナを救出。こうして、それぞれの事情から“ポセイドンの槍”を追い求めるヘンリー、カリーナ、ジャックの3人は、大海原へと繰り出してゆく。同じ頃、“アン王女の復讐号”の船長バルボッサ（ジェフリー・ラッシュ）も、“ポセイドンの槍”を狙っていた。サラザールの脅威が迫る中“ポセイドンの槍”を手に入れるのは、果たして誰なのか……？