1938年、エジプト。遺跡の発掘現場で、考古学者の息子が地下墓地に転落。そこで光輝くファラオの石版〈タブレット〉が発見される……。現代のニューヨーク。アメリカ自然史博物館の夜警・ラリー(ベン・スティラー)は、新設されたプラネタリウムの祝賀パーティの準備で大忙し。晩餐会では満天の星座を見せながら“テディ”ことセオドア・ルーズベルト(ロビン・ウィリアムズ)が心を動かすスピーチを行い、大成功……のはずだった。ところが、テディがいきなり乱心、展示物の仲間たちまで乱入して大混乱となる。しかもパーティの後、仲間たちは何も覚えておらず、アクメンラー(ラミ・マレック)が倒れこんでしまった。どうやら展示物たちを動かしている魔法の石板に異変が起こったらしく、もし石版が滅びれば仲間たちは動けなくなってしまう。ラリーは前任の老警備員3人組を訪ね、その秘密を解く鍵が大英博物館にあると知る。高校生の息子ニッキー(スカイラー・ギソンド)と仲間たちを連れてロンドンへ向かったラリーは、女性警備員のティリー(レベル・ウィルソン)を騙し、なんとか大英博物館へ潜入するが、突如巨大なトリケラトプスの骨格標本に襲われる。そこに現れ彼らを助け出したのは、アーサー王伝説の騎士・ランスロット(ダン・スティーヴンス)だった。だがホッとしたのもつかの間、今度はオクタヴィウス(スティーヴ・クーガン)とジェデダイア(オーウェン・ウィルソン)のミニチュア2人組が排気口に吸い込まれ、危険なジオラマへと迷い込む。一方、ソウリュウの攻撃から辛くも逃げ出したラリーたちは、アクメンラーの父ファラオ(ベン・キングズレー)から石版の魔法の秘密を聞き出す。だがその時、ランスロットがニッキーを人質に取り、石版を奪ってロンドンの街へ逃走。それを追うラリーたちにはさらなる危機が待ち受けていた……。