カリフォルニア州の高級リゾート、ラグーナ・ビーチに暮らす心優しい平和主義の植物学者ベン（アーロン・テイラー・ジョンソン）と元傭兵のチョン（テイラー・キッチュ）。性格も経歴も正反対だが10代から親友同士の2人は、チョンが戦地から持ち帰った最高級の大麻を育てる共同事業で大成功。共通の恋人オフィーリア（ブレイク・ライヴリー）、通称“O（＝オー）”とともに、優雅な生活を送っていた。だがある時、彼らにメキシコの巨大麻薬組織バハ・カルテルが提携を迫ってくる。身の危険を感じたベンとチョンは、事業を丸ごとカルテルに渡して国外逃亡を計画。しかし、冷酷なカルテルの女ボス、エレナ（サルマ・ハエック）は、オフィーリアを誘拐して脅迫してくる。やむなく指示された仕事を処理したベンとチョンだったが、エレナがさらに3年契約を要求してきたため、反撃を決意。麻薬取締局の悪徳捜査官デニス・ケイン（ジョン・トラボルタ）と仲間の金庫番スピン（エミール・ハーシュ）の協力を得て、カルテルから300万ドルの現金を奪うと、エレナの弁護士アレックス（デミアン・ビチル）の犯行を装う。エレナの腹心の部下ラド（ベニチオ・デル・トロ）から拷問を受けたアレックスが命乞いのため、死んだと言われていたエレナの娘マグダ（サンドラ・エチェベリア）の名前を口にするのを聞いたベンは、エレナの弱点に気付く。一方、カルテルを裏切ったラドはメキシコ大統領候補エル・アズール（ホアキン・コシオ）と手を組み、エレナ抹殺を計画。その計画に巻き込まれてマグダに関する情報を入手したベンとチョンは彼女を誘拐し、オフィーリアとの交換交渉を成立させる。そして訪れた人質交換の時。オフィーリア救出のために命懸けで砂漠を訪れたベンとチョン。エレナを陥れる機会を狙うラド。娘を想う母の顔を隠したエレナ。果たしてベンとチョン、オフィーリアは、無事に生き延びることができるか……？