全能の神ゼウス（リーアム・ニーソン）と人間の間に生まれた半神半人＝“デミゴッド”の英雄ペルセウス（サム・ワーシントン）が、怪物クラーケンを打ち破ってから10年。今は、10歳になる息子ヘリウスを男手ひとつで育てながら、村の漁師として静かに暮らしていた。一方、神々とタイタン族との間では、地上の支配を巡る争いが激化。人間からの崇拝を失ったことで、危険なまでに力を弱めた神々は、投獄していた凶悪なクロノス率いるタイタン族を制御できなくなりつつあった。クロノスは、この世を長く支配してきたゼウス、ハデス（レイフ・ファインズ）、ポセイドン（ダニー・ヒューストン）の3兄弟の父。遥か昔、彼らは父からその絶大な権力を奪い、不気味な冥界の奥深くにある牢タルタロスの薄暗い穴の中に放置していたのだ。冥界の神ハデスは、ゼウスの正統な息子アレス（エドガー・ラミレス）とともに忠誠を裏切り、クロノスと取引してゼウスを捕えようとする。それを知ったペルセウスは、ゼウスの息子としての立場を自覚せずにはいられなくなる。ゼウスに残る神としての力が奪われてゆくにつれ、タイタン族は力を増し、地上は地獄と化す。勇敢な女王アンドロメダ（ロザムンド・パイク）、ポセイドンと人間の間に生まれたアゲノル（トピー・ケベル）、そして堕ちた神ヘパイストス（ビル・ナイ）の力を借りて、ペルセウスは冥界への危険な旅に乗り出す。ペルセウスは、ゼウスを救出し、タイタン族の支配を覆して人類を守ろうとするが……。