江戸の町に異星人・天人(あまんと)が来襲する。幕府はなす術もなく、江戸は天人の支配下に置かれる。町には天人の文明が入り込み、高層ビル、バイク、電車、携帯電話など、21世紀の日本に近い世界になっていた。坂田銀時(声:杉田智和)は、かつては白夜叉と呼ばれ、恐れられていた侍だったが、今は江戸で万事屋を営み、脱力した生活を送っている。しかし侍魂を持ち続け、本気を出せば力を発揮する彼は、万事屋で働く志村新八(阪口大助)、宇宙人美少女の神楽(釘宮理恵)とともに、店に持ち込まれるやっかいごとに首を突っ込んでいた。ある日、江戸の町に1人の辻斬りが現われる。その辻斬りによって、天人の支配後も地下で攘夷運動を続けていた桂小太郎(石田彰)が姿を消す。辻斬りが持っていた刀は、人工頭脳を持ち、戦闘データを蓄積していく妖刀“紅桜”だった。その黒幕は、かつては桂や銀時らとともに天人と戦っていた高杉晋助(子安武人)だった。高杉は最強の戦闘集団“鬼兵隊”を復活させ、幕府や天人の支配の破壊を企んでいた。桂の相棒エリザベスの依頼を受けた銀時たちは、桂の捜索に乗り出す。