雪の舞うミシガンで結婚式を挙げたジョン（オーウェン・ウィルソン）とジェニー（ジェニファー・アニストン）は、共にジャーナリストとして働く新婚カップル。ふたりは暖かなフロリダに家を買い、新しいキャリアと結婚生活をスタートさせた。だが、子どもがほしいとは思っていたものの、二人にはまだ親になる心の準備が整っていない。そう打ち明けるジョンに、地方新聞社の同僚で独身貴族のセバスチャン（エリック・デイン）は、子育ての予行演習として子犬を飼えばいいと進言する。そしてジェニーの誕生日プレゼントとしてやって来たのが、クリーム色のラブラドール・レトリーバー、マーリーだった。ところがマーリーは、手に負えないほどやんちゃで元気いっぱい。ほかの犬や飼い主にとびかかり、顔中をヨダレまみれにする。家具を噛みちぎっては何でもかんでも食べたがる。しつけをしようと犬の訓練学校に入れてはみたものの、インストラクターのミス・コーンブラット（キャスリーン・ターナー）にサジを投げられ、お払い箱にされる始末。そんなマーリーに手を焼きながら、夫妻はようやく子どもを持つことを決意する。やがてジェニーは妊娠するが、ジョンが奮発して買ったネックレスをマーリーが飲み込んでしまう。翌日、ジョンはマーリーの排泄物から、より輝きを増したネックレスを発見した。10週間後、夫妻に突然の悲しみが襲う。ジェニーが流産したのだ。悲しみに暮れるジェニーのそばに、マーリーがそっと寄り添っていた…。それから10ヶ月。夫妻は遂に親になった。二人の心配をよそにマーリーは赤ちゃんのおむつの匂いにウットリし、彼のよき友達になっていく。やがて夫妻の子どもは3人になり、新たなキャリアを求めてフィラデルフィアへと引っ越した。いつも家族のそばにはマーリーがいる。季節はめぐり、ジョンとその家族は、マーリーがいかに自分たちにかけがえのない人生を与えてくれたかに気付くときが来た……。