少年の頃、当たった相手とキスをするゲームでキスを拒否した罰として、相手の少女から“一生幸せになれない呪い”をかけられてしまったチャーリー(デイン・クック)。彼は歯科医として成功した今でも、理想の女性と出会えずにいた。ある日、元恋人の結婚パーティに出席したチャーリーは、ちょっとドジだけどキュートな女性キャム(ジェシカ・アルパ)に一目惚れ。しかし同時にチャーリーは、自分が女性たちから“幸運を呼ぶお守り”と呼ばれている事を知る。その理由は、自分と別れた女性たちが、次に付き合った相手と必ず結婚しているため。“チャーリーと一夜を共にすれば、次に必ず運命の男性と巡り逢える”という噂が女性たちの間を駆け巡り、いつしか彼はモテモテの状態に。歯科医院の待合室には女性たちが列をなし、家の留守電もデートの誘いで一杯。当初は、よりどりみどりでどんな美女でも手に入れられることに喜びを感じていたチャーリーだったが、やがて愛のないセックスに孤独感を募らせていく。そんな時、チャーリーは結婚パーティ以来ずっと気になっていたキャムから、歯の治療を依頼される。チャーリーはキャムもまた自分を踏み台にしようとしているのかと疑うが、彼を遊び人だと思っているキャムはチャーリーの誘いを断る。彼女を本気で愛してしまったチャーリーは、あの手この手でアプローチ。彼の誘いを断り続けたキャムがようやく折れ、デートに漕ぎ着けたとき、チャーリーはあることに気付く。もし、自分がキャムと寝てしまったら、彼女も次に運命の男と出会い、結婚してしまうのではないか、と。チャーリーは少年のときにかけられた“呪い”を解き、キャムとの愛を成就させるため、奔走を始めるが……。