大英帝国の海洋拠点ポートロイヤルに“東インド貿易会社”の使者ベケットが現れ、海賊ジャック・スパロウ（ジョニー・デップ）に協力した罪でエリザベス（キーラ・ナイトレイ）とウィル・ターナー（オーランド・ブルーム）を投獄した。ジャックの持つ「持ち主が欲する物」の在処を指し示す“羅針盤”を欲していたベケットは、ウィルに取引を持ちかける。ジャックからその羅針盤を奪って来れば二人を解放するというのだ。取引に応じたウィルはジャックを探しに大西洋に船出した。一方ジャックは、深海の悪霊デイヴィ・ジョーンズの烙印の呪いから逃れるために或る“鍵”を探していたが、“羅針盤”がジャックのいう事を聞いてくれない為に難航していた。ジャックの海賊船を見つけ出したウィル。渡りに船のジャックは羅針盤を譲渡する交換条件として“鍵”を捜す手助けをしろと提案する。ジョーンズの弱点である彼の“心臓”を収めた宝箱の鍵だ。二人は占い師ダルマを訪れ、鍵はジョーンズ自身が持っていると教えられる。ウィルは鍵を求め、単身でジョーンズの幽霊船に乗り込んだが、捕まってしまった。その頃、獄中のエリザベスは自力で脱獄を果たし、ウィルを追って海に船出していた。ジャックと合流したエリザベスに、ジャックは、ジョーンズの心臓を収めた“宝箱”を探し出せれば羅針盤を渡すと約束する。二人は羅針盤の導きにより、宝箱が“十字架島”にあることを突き止めた。囚われのウィルは、ジョーンズの幽霊船で奴隷に成り果てていた父親の助けで脱出に成功し、ジョーンズが隠していた“鍵”を手に入れた。ジョーンズは鍵を奪われた事に気付き“十字架島”へ向かう。ウィルと合流したジャックとエリザベスは“宝箱”を見つけ出したが、仲間の裏切りで奪われてしまう。ジョーンズの幽霊船に追われるジャックの海賊船。ジョーンズは深海の怪物タコを呼び覚まし、ジャックの海賊船を襲わせる。ジャックは己の身を楯にウィルとエリザベスを逃がした結果、海賊船ごと怪物タコに喰われてしまった。悲嘆にくれるウィルたちのもとに、占い師ダルマが現れ、死者を生き返らせる方法が在ると持ちかける。ジャックを生き返らせる為にその方法を探る旅に一同は漕ぎ出すのだった。