ロサンゼルス、マルホランド・ドライブ。満月の夜。ＴＶ局に勤めるキャリア・ウーマンのエリー（クリスティーナ・リッチ）は、弟ジミー（ジェシー・アイゼンバーグ）と愛犬ジッパーを乗せ、車を走らせていた。突然、フロントガラスに何かがぶつかり、車は車線を飛び出して対向車に激突、エリーとジミーは得体の知れない何物かに襲われてしまう。対向車に乗っていた女性は、谷底で惨殺死体となって発見された。この夜を境にして、新しいパワーが二人の体を突き動かし始める。研ぎ澄まされる感覚、驚異的に増す身体能力、にじみ出るセクシーな魅力。だが愛犬ジッパーはふたりに牙を向き、近づこうとしない。突然、魅力あふれるセクシーな女性に変わったエリーは、局内外に波紋を呼び起こす。同僚カイルやタレントたちから露骨な好意を寄せられ、広報担当のおしゃべり女、ジョアニーからは目の敵にされる。最近よそよそしかった恋人ジェイクの態度も一変し、情熱的に迫ってくる。一方、オタク高校生のジミーは、活力あふれる男に変身して、いじめられ続けてきたレスリング部のキャプテンをマットの上に叩きつける。その雄姿を、憧れのクラスメートが熱い視線で見つめていた。レア肉を好むようになり、銀の食器を掴んで火傷を負ったジミーは、インターネットで自分の変化を調べ始める。そんなある日、番組オーディションに来ていたジプシーの占い師が、エリーの手の平に現われた星型の印を見て、「野獣の呪いの刻印」と呟く。呪いなど信じないエリーだが、その直後、自分の中に生まれた物凄い怒りのパワーに愕然となる。そんな時、またも惨殺死体が発見された。そして驚愕の事実が発覚する。以前谷で発見された死体も、今回のものも、エリーの恋人ジェイクと以前関係のあった女性だったのだ。