念動力によってX-MENのメンバーを救い、洪水に飲み込まれていったジーン・グレイ（ファムケ・ヤンセン）の死からしばらく後のこと。幾人かのミュータントが、人類からの差別と迫害、ミュータント同士の愛憎関係のもつれなどが原因で、チャールズ・エグゼビア（パトリック・スチュワート）が主催するエグゼビア・スクールから去っていった。パイロを中心としたドロップアウト組は、人類のミュータント差別に対して武力で対抗し、人類打倒を目指すミュータントのテロリスト組織『ブラザーフッド』に加わっていた。リーダーは、旧友のプロフェッサーXと袂を分かったマグニートーこと、エリック・レーンシャー（イアン・マッケラン）だ。一方で、組織が弱体化したX-MENはウルヴァリン（ヒュー・ジャックマン）を筆頭に、ストーム（ハル・ベリー）、スクールの生徒からX-MENに昇格したローグ（アンナ・パキン）らがメンバーになっていた。強力な戦力だったサイクロップス（ジェームズ・マーズデン）は、恋人だったジーン・グレイを失ったショックから闘いに参加できないほどの心の傷を抱えている。かくしてX-MENと『ブラザーフッド』は人類を巻き込んで、三つ巴の大戦争状態へと突入する。その頃、大企業ワージントン社の社長は、ミュータントの息子ウォーレンを救いたい一心で、ミュータントを人間に変える新薬、キュアを開発する。キュアを使えばミュータントは超能力を失うが、普通の人間になれるという。ミュータントたちは、「人間になるか、ミュータントのままでいるか」という葛藤の中、究極の選択を突きつけられる。