人間の姿に偽装した天使や、悪魔のハーフ・ブリードを見分けられる特殊能力を持って生まれた男、ジョン・コンスタンティン（キアヌ・リーブス）。自分の恐ろしい能力に絶望して、一度は自殺を試みるものの、失敗。生き返った後は、地球上の悪魔の手先と戦うことで、天国への鍵を手に入れようとする。悪魔研究と黒魔術の専門家で、この世とあの世の境界を日々パトロールしているが、努力が報われないために辛辣な人間に。末期の肺ガンに侵されてもタバコを吸い続ける、ヘビースモーカーである。異変はすでに起こりつつあった。ある日、友人の神父からの依頼を受け、悪魔に取り憑かれた少女のもとへ赴いたコンスタンティンは、いつもの悪魔祓いの儀式の途中で、言い知れぬ恐怖を覚える。長い間保たれてきた天国と地獄のバランスが、崩れ去ろうとしている予感。それを裏付けるように、コンスタンティンの周囲で蠢きだす、不気味な出来事の数々。病魔に冒された現実と、得体の知れない謎を抱え込んだ彼のもとに、女刑事アンジェラ・ドッドソン（レイチェル・ワイズ）が、自殺した双子の姉妹イザベルの死の真相を探るべく、協力を求めにやってきた。アンジェラの頼みをいったんは断ったコンスタンティンだが、その背後につきまとう悪魔の姿を見て、彼女こそが謎を解く鍵を握る人物と知る。アンジェラは、悪魔や霊の存在をまったく信じていないリアリストだが、コンスタンティンと組んで調査を進めるうちに、その可能性を徐々に認めていく。この世とあの世の境界線で、いったい何が起ころうとしているのか？