両親が動物学者で12年間アフリカ暮らし、16才になって初めてアメリカの学校に通うことになったケイディ・ハーロン（リンジー・ローハン）。そんなケイディにとって、今どきのハイ・スクール生活は戸惑うことばかり。トイレに行くにも許可証が必要って本当？ 授業中に席を立つのは禁止？ アフリカ風に「ジャンボ！」って挨拶しても無視される始末。デュバル校長先生（ティム・メドウス）も、数学のノーベリー先生（ティナ・フェイ）も気を使ってくれるが、登校初日はすべてに戸惑ってばかりだった。奇抜なファッションのジャニス（リジー・キャプテン）と、"タマ付き女"のダミアン（ダニエル・フランゼーゼ）と友人になり、2人は学校のルールをケイディに色々教える。学食で座る席にも派閥があり、運動部、アジア人、黒人、過食症と拒食症、ミーハー集団…。そして、友達にするには最悪のセレブ集団”ドールズ”たち。リーダーのレジーナ（レイチェル・マクアダムス）が女王蜂で、グレチェン（レイシー・シャベール）、カレン（アマンダ・セイフライド）の2人が召使い。ドールズは学校中の注目の的で、レジーナは毎年パーティ・クイーンに選ばれているけれど、本性は最悪らしい。だが、ケイディはなぜか彼女たちと一緒にランチを食べることに！ 「タンクトップは1日おき、ポニーテールは週に1回、ジーンズは金曜だけ、友達を増やす時も、彼氏を作る時もメンバーに相談」―ドールズには特別なルールがあるらしい。一方ジャニスからは、「彼女たちの正体を暴いて崩壊させたいから協力して」と頼まれてしまうケイディ。そんな時、数学の授業中に”恋の衝撃”がケイディに走った！ 彼の名前はアーロン（ジョナサン・ベネット）。なんとレジーナの元カレで、しかもケイディの恋心がレジーナにバレてしまう。だがレジーナはハロウィーン・パーティで、ケイディとアーロンの仲を取り持つ約束をしてくれた。ところがレジーナはケイディの悪口を言って、アーロンとのヨリを戻してしまった！ ケイディはレジーナが大切にしている3つのものを”壊す”ことを決意する。それは、彼氏、ナイスボディ、召使い。たとえＭｅａｎ Ｇｉｒｌｓ（意地悪ムスメ）になってもいい！ ケイディの復讐が始まった！