ウッズボロー殺人事件の犯人として一度逮捕されたものの、無罪が証明され釈放されたコットン・ウィアリー（リーヴ・シュライバー）は、現在はタレントとして活躍していた。帰宅途中、渋滞の中で携帯電話が鳴り、「クイズだ。シドニーの居場所を答えろ。答えられなければ、家にいるお前の恋人を殺す」と告げられる。急いで家にたどり着くコットンだが、そこへマスクを被った殺人鬼が現れ、恋人もろともコットンを惨殺する。その頃、シドニー・プレスコット（ネーヴ・キャンベル）はカルフォルニア北部の人里離れた一軒家で、静かな生活を送っていた。二度も連続殺人事件に巻き込まれ、家族や友人たちを失ったシドニーは深く傷つき、今は傷ついた女性のための電話カウンセラーをしていた。事件は連続殺人へと発展し、かつての殺人事件に基づいたホラー映画「スタブ3」の出演女優サラが次の犠牲者になる。なぜか現場には、シドニーの母親の若い頃の写真が残されていた。今回の事件がウッズボロー殺人事件に何らかの関連があると推理したハリウッド警察のキンケイド刑事（パトリック・デンプシー）は、『ウッズボロー殺人事件』の執筆者ゲイル・ウェザーズ（コートニー・コックス）に捜査協力を依頼する。撮影現場に現れたゲイルは、映画のテクニカル・アドバイザーになっていたデューイ・ライリー（ディヴィッド・アークェット）と再会。ゲイルに未だ未練があるデューイは、映画でゲイルを演じる女優ジェニファー（パーカー・ポージー）と恋仲になっていた。ジェニファーの家に集まって今後のことを考える出演者たち。しかし、そこにも犯人の魔の手が……。そして、ついにシドニーの元に殺人犯から電話がかかる。しかも犯人は母親の声を使い、シドニーを精神的に追いつめる。逆に犯人に対する怒りからシドニーは事件に立ち向かう決心を固め、キンケイドを訪ねる。ついにウッズボロー事件の生き残り3人が集結し、シドニーの友人で映画オタクの故・ランディの妹マーサからあるビデオを受け取った。それはランディからのビデオ・メッセージで、そこには三部作映画のルールを説明してシドニーに警告するランディの姿が映っていた。「1.敵は不死身のスーパー・ヒューマンになる。2.メイン・キャストさえ死ぬ可能性がある。3.過去の驚くべき秘密が明かされる、もう今までのルールは通用しない！」。果たして今回の犯人は！？