ニューヨークのコロンビア大学で3人の教授が超常現象の研究をしていた。女性に目のないピーター（ビル・マーレイ）、ひょうきんなレイモンド（ダン・エイクロイド）、沈着冷静なイーガン（ハロルド・レイミス）の3人で、市立図書館で幽霊出現というので早速駆けつけた。緑色のもやに包まれた老女の幽霊を見た3人は、あわてて逃げ出す。大学に戻った3人は首を宣告される。口のうまいピーターに乗せられてレイモンドが自宅を抵当に入れて借金し、ゴーストバスターズ（＝幽霊退治屋）を開業し秘書（アニー・ポッツ）も雇い入れた。お客第1号はチェリストのデイナ（シガニー・ウィーヴァー）で、アパートの冷蔵庫から聞こえるズールという声とポルターガイスト現象に悩まされるという。数日後、高級ホテルで喰い意地の張った幽霊アグリー・リトル・スパッドを退治して、彼らの名前は一躍有名になり、商売も大繁盛。4人目としてウィンストンも加わった。デイナに一目惚れしたピーターは彼女とデイトの約束をする。その夜、冷蔵庫で眠っていたズールが姿を現わしデイナに襲いかかった。ピーターがアパートに来た時、彼女は悪の権化「門の神(ザ・ゲートキーパー)」ズールに変身していた。ズールと「鍵の神(ザ・キーマスター)」ビンツが人間の身体を借りて交った時、世界は悪魔の支配するところとなるのだ。デイナのアパートの隣人で、彼女に恋していた税理士ルイス（リック・モラニス）はビンツになり果てて、ニューヨークの街をうろつき廻る。環境庁の役人ウォルターが、オフィスに現われて、無数の幽霊を保存していたタンクの電源を切ったのでオフィスは大爆発。幽霊たちはニューヨークにわあーっと飛び出して行く。ビンツはズールと出会い、時を共有し、破壊の神ゴザーが出現する。ニューヨーク市長から全権を委任された4人のゴーストバスターズは、デイナのアパートの屋上へ向かった。屋上はさながらローマの遺跡のよう。ゴザーは、「お前たちを滅ぼすものを想像せよ」といい、レイモンドが想像したマシュマロマンが出現した。4人のゴーストバスターズはレーザー光線を交差させて、ゴザーを滅ぽし、マシュマロマンは焼けこげて縮んでしまう。かくして、デイナもルイスも元にもどって、みんな喜ぶのであった。