ニューヨーク。ねずみのスチュアート(声:マイケル・J・フォックス)は家族の一員として、リトル家で幸せな日々を送っている。けれど人より小さな体を両親に心配されてばかり。兄のジョージ(ジョナサン・リップニッキー)は友達とTVゲームに夢中なので相手にしてもらえず、スチュアートは自分と同じ目線の友達が欲しくなる。ある日、悪の鳥ファルコン(声:ジェームス・ウッズ)に追われ、羽を傷つけた小鳥のマーガロ(声:メラニー・グリフィス)が車を運転しているスチュアートの助手席に落ちて来た。彼女と心を通わせたリトル家だが、ある晩ママ(ジーナ・デイビス)の指輪がなくなり大騒動に。実はマーガロはファルコンとグルの詐欺師で、指輪を盗むと同時にリトル家を去ったのだ。しかしマーガロがいなくなったのは、ファルコンに誘拐されたと思ったスチュアートは、彼女を助けに旅に出る。マーガロを見つけたものの、ファルコンから明かされたマーガロと仲間であるという事実にショックを受ける。だが最後まで諦めずにマーガロを助け出し、ファルコンに勝ったのだ。自由の身になったマーガロは、「リトル家は最高!」の言葉を残し南の国へ飛んで行った。