モンスター・シティ最大の会社「モンスターズ株式会社」は、世界中の子供達の悲鳴を集め、それをモンスター・シティのエネルギー源として町中に供給している。この会社のトップエリートが、悲鳴獲得ポイントNo.1のサリー（声：ジョン・グッドマン）。相棒のマイク（声：ビリー・クリスタル）と、日々の厳しい訓練の成果を発揮して、人間の子供を夜な夜な怯えさせている。だが、そんな彼らの弱点は人間の子供。人間の子供は有害と信じられており、人間界の物は靴下一枚であっても、モンスター・シティに持ち込むことは禁止されている。ところがある日、一人の人間の女の子が紛れ込んだのだ。当局に知れたら自分たちも隔離されてしまうサリーとマイクは、こっそり女の子を人間界に戻そうと奮闘。女の子は彼らになつき、サリーもまた女の子をブーと呼びいつしか愛情を抱く。その頃、悲鳴獲得ポイントNo.2のランドール・ボッグス（声：スティーブ・ブシューミ）が、モンスターズ・インクの乗っ取りを画策していた。ブーを守りながらランドールと戦った二人は、ブーを無事に人間界に返すことができ、そしてランドールをモンスターズ・インクから追放することができた。