FBI捜査官のマルコム（マーティン・ローレンス）は変装の名人で、パートナーのジョン（ポール・ジャマッティ）と名コンビぶりを発揮し犯罪捜査に当たっていた。ある日、医者を殺害した囚人レスター（テレンス・ハワード）が刑務所から逃亡。マルコムたちは、レスターの恋人シェリー（ニア・ロング）の73歳になる祖母ビッグ・ママ（エラ・ミッチェル）の家を張り込むことになる。そしてついに、助産婦の仕事をしているビッグ・ママが往診に出た夜、家にシェリーから電話が。マルコムはビッグ・ママの声色で彼女を呼び出し、さっそく変装を開始。一夜にして肥満体のビッグ・ママに化け、シェリーと対面するが、むろん会話は巧く噛み合わない。それでもマルコムはビッグ・ママのふりを貫き通し、シェリーの息子のトレント（ジャーシャ・ワシントン）のために料理を作ったりする。そしてマルコムは、レスターのことを探ろうとシェリーを尾行しているうち、トレントと仲良しになり、さらにシェリーに恋してしまう。やがて家の中から、レスターが捕まる前に隠していた盗んだ金と株券が無事見つかった。マルコムは思わずシェリーにキスするのだが、そんな時、本物のビッグ・ママ、そして金と株券を取り戻しにきたレスターが家に帰ってきて、大混戦に陥るのだった。