ハロウィンの夜、ハイスクールの美少女ドリュー（カーメン・エレクトラ）が殺された。犯人はハロウィン・マスクを被った殺人鬼なのだが、「スクリーム」を観ていない登場人物たちは気付かない。やがてマスコミが学園に殺到し、シンディ（アンナ・ファリス）たちの周辺で怪しい出来事が次々に起き始める。そしてついに、美人コンテストで惨劇は起きた。舞台に出ていたバフィ（シャノン・エリザベス）の目の前で、恋人のグレッグ（ロシリン・ムンロ）が殺人鬼に殺されたのだ。だが、それを見て泣き叫んだバフィは“迫真の演技”だと審査員を感動させ、コンテストに優勝。その後、シンディが自宅で殺人鬼に襲われるが、何とか逃げ切り、タイミングよく現れたボビー（ジョン・エイブラハムズ）が容疑者として警察に逮捕される。だが、その頃、殺人鬼はヤク中のショーティ（マーロン・ウェイアンズ）たちと意気投合し、やたら盛り上がっていた。そしてクライマックスには、シンディと殺人鬼の“マトリックス・ファイト”が繰り広げられるのだった。