ベートーベンはある日、美しいメスのセントバーナード、ミッシーにひと目ぼれする。彼女の飼主ブリロは離婚騒動の真っ最中で、意地悪な妻レジーナ（デビー・マザール）は、ミッシーをアパートの部屋に監禁する。ベートーベンはミッシーを解放し、2匹は至福の時を迎えた。やがて彼らの間には、4匹の子犬が生まれる。長女ライス（ニコール・トム）、弟のテッド（クリストファー・キャスティール）、妹のエミリー（サラ・ローズ・カー）のニュートン家の3人の子供たちは、4匹の面倒をみる。休暇でパパのジョージ（チャールズ・グローディン）、ママのアリス（ボニー・ハント）と共に、犬たちを連れてサンセット・レイクに出かけた子供たちはそこで、ミッシーをペットショップに売り渡そうとしていたレジーナに出くわす。おまけに子犬たちを彼女のアパート界隈からこっそり連れ去ったことがばれ、子犬たちは彼女の手に渡ってしまう。ジョージは犬たちを買い戻したいが、そんな大金はない。だがベートーベンは店のガラスを破り、ミッシーと子犬たちを逃がす。ニュートン家の子供たちは嵐の中を捜し、3人と6匹は九死に一生を得た。子犬たちも正式に取り戻すことができ、ベートーベンは再びミッシーと幸せな時を過ごせるようになった。